以患者為中心的臨床試驗獲益-風險評估
技術指導原則
一、引言
作為藥物臨床試驗的受試者和醫(yī)療實踐的對象，患者對疾病狀態(tài)和治療有親身體會，可為藥物研發(fā)提供更貼近患者期望、更有價值的信息。“以患者為中心”的藥物研發(fā)，是指以患者需求為出發(fā)點、視患者為主動參與者、以臨床價值為最終目的，該理念已成為當前藥物研發(fā)的核心指導思想。審評機構正在探索如何設計和實施“以患者為中心”的藥物臨床試驗，并將患者需求納入到藥物的獲益-風險評估體系中。
患者體驗數(shù)據(jù)（patient experience data, PED）是指所有由患者端（但不限于患者本人）提供的有關患者對疾病和治療的體驗、需求、觀點、偏好等信息。有意義的患者體驗數(shù)據(jù)可以作為藥物獲益和風險評估的科學依據(jù)之一。
本指導原則旨在闡明患者體驗數(shù)據(jù)的定義、分類，和基于患者體驗數(shù)據(jù)進行獲益-風險評估的適用范圍、科學考量、與審評機構的溝通等，為申辦者如何運用患者體驗數(shù)據(jù)支持上市注冊申請及全生命周期的獲益-風險評估提供參考。
本指導原則僅代表藥品審評機構當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內(nèi)容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，請同時參考藥物國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）和其他已發(fā)布的相關指導原則。
二、一般原則
藥物的獲益-風險評估一般應基于一系列有效性和安全性證據(jù)?？煽康幕颊唧w驗數(shù)據(jù)可作為獲益-風險評估的證據(jù)之一，用于發(fā)現(xiàn)未滿足的臨床需求、識別目標患者群體、確認臨床試驗設計的關鍵要素、確定終點評估的臨床意義、評估患者的獲益偏好及對風險的接受度等。
PED在獲益-風險評估中的適用性及適用范圍，取決于PED的類型、采集目的、研究設計、收集場景、數(shù)據(jù)質量、對結果的可解釋性等。一般而言，使用方法學合理的（methodologically-sound）和適合目的（fit-for-purpose）的收集工具獲得的PED，可以為獲益-風險評估提供直接證據(jù)。所謂方法學合理性，即保證用于收集和分析PED的方法和過程是嚴格的、穩(wěn)健的，并遵守科學上既定的原則和最佳實踐方法；所謂適合目的，即研究設計、患者群體和研究方法的選擇與該數(shù)據(jù)的預期用途之間相匹配。當PED作為關鍵性證據(jù)（或之一）支持獲益-風險評估時，需要提前與審評機構溝通，確保數(shù)據(jù)通過預先設計的研究收集，該研究有預先設定的研究方案和分析計劃，并確保納入樣本的代表性、數(shù)據(jù)采集的規(guī)范性，以及數(shù)據(jù)的可靠性、完整性和科學性。
PED的收集過程是動態(tài)的、逐步深入的。在藥物立項和早期臨床階段，PED數(shù)據(jù)多為定性的，收集內(nèi)容多針對患者對于疾病和現(xiàn)有治療的觀點。伴隨著研發(fā)的深入，PED的收集可加入定量的方法，逐漸聚焦到患者對于特定藥物預期獲益的觀點，包括獲益和風險的權衡。當藥品上市后，可根據(jù)需要不斷收集真實世界中藥品使用的PED，用以達到將患者獲益最大化和風險最小化的最終目標。
三、患者體驗數(shù)據(jù)的分類
患者體驗數(shù)據(jù)的分類方法多樣。根據(jù)PED的來源，可分為申辦方收集、或非申辦方收集。根據(jù)PED的收集方法，可分為預先設計的臨床試驗、患者偏好研究、自然病史研究、訪談、問卷、專家咨詢、患者交流會議總結等。PED的數(shù)據(jù)性質包括定性、半定量或定量。PED在獲益-風險評估中的主要用途，包括臨床結局評估（clinical outcome assessment, COA）、對獲益和/或風險的患者偏好信息（patient preference information，PPI），以及其它對于疾病及治療的見解、需求或優(yōu)先關注等。以下分別介紹COA和PPI相關內(nèi)容。
(一) 臨床結局評估（COA）
臨床結局評估（clinical outcome assessment, COA）是來自患者及其照護者、醫(yī)生或其他評估人員，用于評價患者個體感受、功能或生存狀態(tài)的評估工具或手段，通常需要主觀評估過程而非直接的事實呈現(xiàn)。COA的評估維度包括癥狀、日常功能、總體健康狀態(tài)、生活質量及滿意度等。根據(jù)報告者類型或評估方法，基于COA的臨床終點可分為四種類型，包括患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）、臨床醫(yī)生報告結局（clinician reported outcome，ClinRO）、觀察者報告結局（observer-reported outcome，ObsRO）和功能結局（performance outcome，PerfO）。
PRO是直接由患者本人報告的健康狀況的測量，未經(jīng)醫(yī)生或其他人的外部修正和解釋。PRO工具通常包括問卷調(diào)查、數(shù)字評分表或患者日志等。例如，使用 10 分制視覺模擬疼痛量表（visual analog scale, VAS）、健康調(diào)查簡表（the 36-item short from health survey, SF-36）。ClinRO是專業(yè)醫(yī)護人員基于檢查或觀察到的患者疾病和健康狀態(tài)的測量結果，多涉及對于患者體征、行為或疾病相關的其他現(xiàn)象的臨床判斷或基于實驗室指標的臨床判斷。例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病的嚴重活動評分（SLEDAI-2K）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）。ObsRO是由在日常生活中照護者報告的患者健康狀況結果的測量。例如，兒童Dravet綜合征的癲癇發(fā)作頻率日記。PerfO是患者完成一項標準化的功能任務時，由經(jīng)過適當培訓的人員或患者獨自評估的測量值。例如，步行速度測定（如6分鐘步行試驗，6MWT）、記憶重現(xiàn)試驗（如單詞回憶測驗）或其他的認知試驗（如數(shù)字符號替換測驗）等。
基于COA的臨床終點可作為評價臨床獲益的主要終點（單或復合終點）或預先定義的次要終點。臨床獲益定義為治療或干預措施對患者個體感受、功能或生存的改善。例如，遺傳性血管性水腫的臨床試驗中可以采用基于復合視覺癥狀評估（Visual Symptom Assessment，VAS）評分的癥狀緩解時間作為主要終點。在骨髓纖維化適應癥的關鍵臨床試驗中，以影像學結果（脾體積縮?。┳鳛橹饕K點，并將患者日記采集的改良骨髓纖維化癥狀評分表（MFSAF）中的癥狀改善作為關鍵次要PRO終點。此外，安全性和風險的耐受性亦可通過COA來評估。例如，視覺癥狀評估問卷 (Visual Symptom Assessment Questionnaire [VSAQ-ALK])是一項PRO工具，既用于評估與視力相關的癥狀，也被用作評估非小細胞肺癌的安全性結局，被撰寫入在說明書中。
(二) 患者偏好信息
患者偏好信息（patient preference information，PPI）是指患者針對特定治療的不同臨床結局或其他特性的選擇意愿和接受程度的定性或定量的評估。在獲益-風險評估中，PPI可以提供患者對于獲益的偏好和對于風險的容忍度。例如，詢問接受不同治療的患者對特定療法的使用傾向（如對于外用、口服和注射藥物的使用傾向），或詢問患者是否為了換取可能獲益而接受風險的意愿（如可接受生存質量折損多少，以換取一定程度的生存時間延長）。
在藥物研發(fā)的不同階段，PPI可能對于治療背景、終點選擇和動態(tài)獲益-風險評價等方面都有指導作用。PPI有助于明確獲益（即試驗終點）對于患者的重要性，了解患者對于特定藥物的獲益和風險的權衡，了解患者群體對于各種治療方案的選擇傾向和異質性。
PPI在獲益-風險評估中的應用，需充分考慮適應癥背景、PPI對于適應癥評估的價值、PPI的收集方法及收集的患者觀點代表性。對于以下幾種情況，在進行獲益-風險評估時需慎重考慮PPI是否確有價值： （1）藥物在療效明確的前提下，存在嚴重風險或風險不確定性，而PPI提示患者愿意承受更高的風險以獲得可能的獲益；（2）受試人群中，不同患者對于最重要的獲益和/或風險的觀點有較大差異；（3）患者觀點與醫(yī)療專業(yè)人員觀點不一致。一般來說，對于療效不佳或存在嚴重安全性問題的藥物，不能僅依據(jù)PPI進行獲益-風險評估。
四、患者體驗數(shù)據(jù)支持獲益-風險評估    
(一) 獲益風險評估的重要因素概述 
獲益-風險評估為藥物獲益和風險的權衡。獲益包括臨床獲益和其他方面的獲益（如用藥便利性、依從性等）；風險是指與藥物相關的不良事件和其他不利影響。
獲益-風險評估從以下幾個方面進行（見表1）：“治療背景分析”（疾病的發(fā)病情況、嚴重性與預后、現(xiàn)有可用療法的特點、未滿足臨床需求等）、具體藥物“獲益”和“風險及風險管理”。對上述每個方面均需要評估相關的證據(jù)（包括數(shù)據(jù)質量和可信度）以及不確定因素及其潛在影響。最后，綜合有關藥物獲益和風險的證據(jù)和不確定性，并結合疾病的嚴重程度和當前未滿足的臨床需求，得出獲益風險評估的具體結論。
表1. 以患者為中心的獲益-風險評估框架

評估維度	PED的應用情景
治療背景分析	識別和測量患者最重要的癥狀、疾病對于患者造成的負擔 了解疾病自然史，包括疾病發(fā)生發(fā)展、疾病嚴重性、預后等 確定現(xiàn)有治療對患者的重要風險和獲益，評估未滿足臨床需求 理解患者最在意的治療特點，明確新療法的需求程度
獲益	將COA的評估結果、患者偏好信息及其它PED信息納入到獲益的評估 • 基于COA的終點指標評價藥物的臨床獲益 • 判斷研究評估終點和測量指標的臨床相關性 • 評價測量指標改變值（閾值）是否具有臨床意義，包括組間的最小差異、個體水平的變化閾值等 • PPI提示患者對于其它方面獲益的傾向
風險和風險管理	將COA的評估結果、患者偏好信息及其它PED信息納入到風險的評估 • 基于COA的終點指標評價藥物的安全性和耐受性 • 評價安全性事件的嚴重程度和發(fā)生頻率的臨床意義 • 了解患者對于風險知情情況、患者認為風險對生活的影響、以及風險管理措施對患者造成的負擔 • PPI提供患者對風險的接受程度
獲益-風險結論

 
(二) 患者體驗數(shù)據(jù)支持獲益風險評估
在獲益-風險評估中，患者的體驗數(shù)據(jù)可以為以下一系列考量指標提供有用的信息，例如疾病的自然史、主要癥狀、對患者生活的影響、患者對治療的體驗或對未滿足需求的看法、疾病管理的優(yōu)先次序、患者或相關照護者報告的結局、患者對治療方案或結局指標的偏好等（詳見表1）。根據(jù)數(shù)據(jù)采集的目的、數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)質量，PED的適用范圍和作用不盡相同。
1.藥物使用的治療背景
PED可以提供患者對于疾病影響及現(xiàn)有治療體驗的觀點。例如，PED有助于更清晰地理解疾病對患者的影響，哪些癥狀和體征是患者最在意的、最困擾的、最影響日常生活質量的；了解患者的疾病負擔和癥狀的影響。PED亦有助于了解目前可用治療方法對患者群體的醫(yī)療需求的滿足程度，以及對于新療法的需求程度，包括有效性、安全性、耐受性、便利性、可及性等。
對于影響發(fā)病機制、臨床癥狀和臨床獲益的評價指標尚未被充分知曉的疾病，PED數(shù)據(jù)亦有助于深入了解疾病的自然史。例如，某些罕見疾病的發(fā)病率低、表型復雜，且臨床診療有效性等方面的認知有限，對新藥研發(fā)的臨床試驗設計和有效性評估帶來很大挑戰(zhàn)。作為疾病最有發(fā)言權的患者及其家屬，他們的體驗和觀點可為疾病發(fā)生發(fā)展、疾病嚴重性、預后等方面的評估提供參考。
2.藥物獲益-風險的證據(jù)
PED可以對臨床研究評估終點的臨床相關性、獲益和風險的臨床意義、風險的耐受度和接受性等角度提供患者觀點。
2.1 研究終點的臨床相關性
臨床獲益的描述通常包括有效性（如生存率、嚴重臨床結果的變化、癥狀的減輕、功能的改善）、效應大?。╡ffect size）和相關的不確定性（如置信區(qū)間），治療效果在人群中的分布情況、療效持續(xù)時間等。對于有效性測量指標的選擇，建議根據(jù)目前對于疾病的認知以及已獲得的患者體驗數(shù)據(jù)，判斷臨床終點和測量指標的臨床相關性，即是否為患者最在意或對患者影響最大的臨床指標，或該測量指標是否可預測臨床獲益。
對于以直接（或相對直接）測量臨床獲益（如癥狀的減輕、功能的改善、生存質量的提高）為研究終點的臨床試驗，可以選擇基于COA的終點指標。該指標如作為主要或關鍵次要終點指標，應充分說明選擇依據(jù)，并提供COA數(shù)據(jù)的采集方式、度量性能（如信度、效度）、詳盡數(shù)據(jù)分析及結果判讀。
除臨床獲益外，其他方面的獲益（例如，用藥便利性、依從性等）亦可能成為患者的偏好，在獲益-風險評估中占有一定權重。
2.2 獲益和風險的臨床意義
臨床獲益和潛在風險除了考慮獲益程度和風險大小外，還需要探討這種程度和大小是否具有臨床意義、患者如何看待這些臨床意義等，這亦是以患者為中心的獲益風險評估的重要考量因素之一。
有臨床意義的最小差別（minimum clinically important difference, MCID）設定了具有臨床價值的獲益閾值，代表了患者認為有價值的最小改善。在確定 MCID 時，應充分考慮相關指南、專家共識等公認的標準；若暫無公認的標準，則需通過收集的PED設定有臨床意義的變化量，并與審評機構及時溝通交流以達成共識。
當組間顯示有意義的差異時，并不代表個體獲得有意義的臨床獲益。還需預設一個有臨床意義的患者個體內(nèi)的指標變化閾值（clinically meaningful within-patient change），對患者是否達到治療目標進行判斷，該值可作為評價獲益的支持性證據(jù)?？蛇x的方法包括錨定法、基于分布的方法等。
2.3風險的耐受度和接受度
在判斷藥物風險時，應考慮不良事件的嚴重程度、發(fā)生頻率、可逆性和耐受性的特征，以及不良事件對藥物依從性的影響和潛在后果。PED可以是安全性結局本身（COA作為安全性終點），也可作為其它支持性證據(jù)，如風險知情情況（患者是否理解每種類型的風險和風險發(fā)生的可能性）、臨床重要性（患者認為哪個風險對于生活的影響最大）、不良反應的耐受性、以及風險管理措施對患者造成的負擔等。
患者偏好數(shù)據(jù)還可提供患者風險接受程度的信息，即基于臨床獲益的可能性，患者是否愿意接受可能的風險。例如，患有嚴重危及生命疾病的患者可能愿意承受更大的風險以換取特定的受益（如僅延長生命幾個月）；而某些慢性疾病患者，現(xiàn)有治療方案可穩(wěn)定病情，患者已適應所患疾病及其對日常生活的影響，與現(xiàn)有治療相比，對新治療方案可能會期待更大的受益，而不可承受較高的風險。
3.藥物獲益-風險評估
當藥物有明確的臨床獲益，且安全性特征良好、未發(fā)現(xiàn)嚴重的安全性風險時，可判斷其獲益大于風險。
當藥物有明確的臨床獲益、但存在安全性風險時，需權衡獲益-風險比，考慮是否有有效的風險管理措施可控制風險。
當藥物存在潛在的嚴重安全風險（如危及生命等）和/或可能的獲益有限時，獲益-風險評估會具挑戰(zhàn)性。在這種情況下，符合特定目的且可靠的患者體驗數(shù)據(jù)，對評估藥物獲益-風險將有所助益。整體人群的獲益-風險評估是對臨床試驗受試者的整體評價；而亞組評估是針對部分患者亞組的評估。當整體獲益-風險評估與亞組評估之間存在不一致時，需要仔細權衡來自兩部分的支持性數(shù)據(jù)，亦可納入患者的觀點。例如，經(jīng)評估藥物對整體適應癥人群的預期風險超過獲益時，如果PED能夠幫助識別具有良好獲益風險比的亞組人群，則可在后續(xù)研發(fā)中以該人群為試驗對象開展研究，以證明藥物是否在該人群具有有利的獲益-風險比。
(三) 患者體驗數(shù)據(jù)支持藥物全生命周期的獲益風險評估
1.上市前研發(fā)階段
患者體驗數(shù)據(jù)的收集和應用是一個積累的過程。臨床開發(fā)過程中，患者體驗數(shù)據(jù)的不斷積累，用以指導更廣泛的獲益-風險評估，從而支持藥物研發(fā)繼續(xù)/終止的決策。
早期收集的PED多以定性數(shù)據(jù)為主，可為獲益-風險評估和藥物開發(fā)決策提供的信息包括發(fā)現(xiàn)未滿足的臨床需求、確定目標患者群體、確定試驗設計的關鍵要素等。例如，臨床開發(fā)早期收集的PED可以開放式提問的方式，了解疾病的自然病史、臨床實踐的偏好、患者亞群的差異等，從而識別未滿足的患者需求，確定目標患者群體。
隨著PED的不斷積累，后期對于使用患者體驗數(shù)據(jù)的范圍逐漸聚焦，方法逐漸定量化。例如，開發(fā)定量的COA工具，以更直接地測量對患者最關注的臨床結局，并驗證該工具的臨床相關性，確定有臨床意義的變化閾值；收集定量的患者偏好信息以判斷患者的使用意愿和對于風險的接受程度。這些后期收集的定量PED信息可作為臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)的直接證據(jù)或補充信息，支持動態(tài)地評估獲益風險。當面臨重大開發(fā)決策需要與審評機構討論時，PED的收集與應用也可作為與審評機構溝通交流的重要內(nèi)容之一。
2.上市后使用階段
藥品上市后使用期間，應根據(jù)不斷積累的新信息（包括PED），重新評估藥品的獲益風險狀態(tài)，從而決定是否采取相應監(jiān)管措施，包括修改風險管理計劃、增加上市后研究要求、說明書變更或撤市等，以期將患者獲益最大化、將風險最小化。鼓勵上市后收集更多的PED，這類信息可以由申辦者為回應特定的上市后要求為目的而收集，也可以通過申辦者、研究者或患者組織自愿發(fā)起的各類研究（如訪談、問卷調(diào)研、患者使用偏好研究等）而收集。這些患者體驗數(shù)據(jù)既可以真實地向廣大患者、醫(yī)護人員和相關人員傳達反映患者關于藥物使用的體驗和感受，也可以為獲益風險的動態(tài)評估提供新證據(jù)。
五、溝通交流
當申辦者計劃收集和利用患者體驗數(shù)據(jù)作為獲益-風險評估的一部分時，鼓勵在這類研究的設計階段與審評機構早期溝通，以獲得關于研究設計、數(shù)據(jù)采集和監(jiān)管是否符合要求的及時反饋。當申辦者計劃采用PRO或其它COA作為確證性研究的主要或關鍵次要終點時，應與審評機構及時溝通。另外，在臨床試驗過程中，如果因為更改PRO或其它COA而使臨床試驗方案做出重大調(diào)整，應與審評機構及時溝通。具體參見《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流辦法》《患者報告結局在藥物臨床研究中應用的指導原則（試行）》《以患者為中心的臨床試驗設計指導原則》等相關指導原則。
六、結語
“以患者為中心”的研發(fā)理念應貫穿于藥物研發(fā)的全生命周期。藥物研發(fā)過程中，應不斷收集和納入患者體驗數(shù)據(jù)，以優(yōu)化藥物開發(fā)計劃和臨床試驗設計方案，將完整臨床證據(jù)鏈與患者體驗數(shù)據(jù)相結合，實現(xiàn)全生命周期的獲益-風險動態(tài)評估，并從患者的角度出發(fā)來評估藥物獲益-風險比。
本指導原則鼓勵申辦者或其他參與方積極收集患者觀點和體驗，以加深對疾病的理解、增加對于藥物使用的認識、以及患者對于獲益和風險的需求。PED支持藥物研發(fā)和評價目前尚處于探索階段，缺乏統(tǒng)一的分類方法、明確的研究路徑和應用原則。國外已實行的措施需要結合我國的文化背景、患者接受度和中國實際情況等因素進一步實現(xiàn)本土化。對于本指導原則未能覆蓋的問題，鼓勵申請人積極探索開發(fā)和完善PED收集工具和分析方法，積極與審評機構進行溝通交流，在符合科學性并具有可操作性的原則下，增加對患者體驗的關注，并將其應用到以患者為中心的藥物研發(fā)和評價中。
 
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